猫瘟病毒感染指南

要点

• 猫瘟病毒（FeMV）是一种有包膜的单链RNA病毒，2012年在香港两只患肾小管间质性肾炎的猫的肾小管细胞和淋巴结中被检测到。已知猫瘟病毒有两种不同的基因型。基因型1在全球范围内的猫中都有发现，基因型2在德国被检测到。猫瘟病毒的遗传多样性在决定感染的临床结果方面的重要性尚不清楚。除了家猫，猫瘟病毒感染的宿主范围还包括野生猫科动物、狗以及一些非食肉哺乳动物。
• 自然传播途径以及可能的种间传播尚未得到证实。
• 呼吸道途径是最可能的传播方式，尿液很可能是感染性病毒的一个重要来源，因为猫瘟病毒经常且长期随尿液排出。
• 流行病学调查大多通过逆转录（RT）-聚合酶链式反应（PCR）检测尿液和肾脏样本中的病毒RNA，目的是研究猫瘟病毒RT-PCR阳性与肾脏疾病之间的关联。在健康和患病的猫以及组织中都发现过猫瘟病毒。
• 实验性感染为猫瘟病毒急性感染提供了猫模型，并记录了病毒的嗜淋巴性和嗜上皮性。急性疾病表现为短暂的轻度发热，伴有白细胞增多或减少、急性肾损伤以及轻度肝脏病变。
• 感染两周后会发生血清转化，但抗体并不能阻止肾脏感染和病毒随尿液排出。
• 在自然感染中，可以观察到急性疾病，并且有急性肾损伤、发热综合征、白细胞减少和脑炎等情况的描述。
• 猫瘟病毒感染的慢性过程可能与慢性肾病、猫下泌尿道疾病以及肝胆疾病相关。
• 目前猫瘟病毒的诊断研究仅限于科研实验室。在急性疾病中，通过RT-PCR检测病毒血症和血清转化来确诊。在慢性感染中，通过RT-PCR在尿液和肾脏组织中更常检测到高水平的阳性结果。
• 对于猫瘟病毒尿液检测呈阳性的猫，若存在并发的慢性肾病，则需对其进行相应处理。
• 在多猫环境和自由活动的猫中，控制感染具有挑战性。
• 现有数据不支持猫瘟病毒对人类存在感染风险。

病原体特性

麻疹病毒属（副黏病毒科）包含一些人类和动物中广为人知的RNA病毒，其中有麻疹病毒、犬瘟热病毒（CDV）、牛瘟病毒（2011年已在全球范围内根除）、小反刍兽疫病毒以及感染海洋哺乳动物的病毒（南布利等人，2016）。犬瘟热病毒及相关的麻疹病毒已被证实能自然感染野生和圈养的大型猫科动物（阿佩尔等人，1994；罗尔克-帕克等人，1996；迈尔斯等人，1997；道斯特等人，2009；梅利等人，2010；泰里奥和克拉夫特，2013），由这些病毒引发的疾病暴发对野生动物保护构成了重大威胁。虽然在无症状的实验感染猫的巨噬细胞中观察到有限的病毒复制（巴特等人，2000），但犬瘟热病毒在家猫中从未有过感染记录。

除了猫对属于正副黏病毒亚科的亨尼帕病毒属（亨德拉病毒和尼帕病毒）的高致病性人畜共患副黏病毒易感外，关于猫的副黏病毒感染的数据很少，而且这些病毒在欧洲从未有过报道（伊顿等人，2006）。2018年，在澳大利亚的一只猫身上检测到了一种新的嗜肝DNA病毒，名为家猫嗜肝DNA病毒（DCH）。从那以后，在亚洲（日本、中国香港、马来西亚、泰国和土耳其）、欧洲（意大利和英国）以及美洲（美国和智利）也发现了该病毒（肖法等人，2022；崔等人，2023）。猫感染家猫嗜肝DNA病毒似乎与肝脏疾病有关，在患有慢性肝炎和肝细胞癌的猫中该病毒的感染率更高（肖法等人，2022）。1981年，在澳大利亚从一只中枢神经系统（CNS）有脱髓鞘病变且神经胶质细胞中有细胞质内包涵体的猫身上分离出了一种类似副黏病毒的病原体（库克和威尔科克斯，1981）。

2012年，在香港从流浪猫身上分离出了一种新的副黏病毒，即猫瘟病毒（FeMV）（吴等人，2012）。在两只患有肾小管间质性肾炎（TIN）的猫的肾小管细胞和淋巴结中检测到了这种病毒。

猫瘟病毒是一种有包膜的单链RNA病毒，有六个基因，编码六种结构蛋白和两种非结构蛋白（吴等人，2012；马尔卡奇等人，2016）。其中三种结构蛋白（核衣壳蛋白N、磷蛋白P和蛋白L）存在于核衣壳中。一种基质蛋白（M）位于核衣壳和包膜之间。糖蛋白H和F在与宿主细胞膜的相互作用中起着重要作用，并决定了病毒的宿主范围、组织嗜性和发病机制（康塞桑和贝利，2021；德卢卡等人，2021）。研究表明，猫瘟病毒在系统发育上与其他麻疹病毒不同（关和武田，2022），基因分析显示存在两种不同的猫瘟病毒基因型，它们的基因组核苷酸序列同一性约为78.2%（西格等人，2018）。基因型1（GT1）于2012年在中国香港首次被鉴定出来（吴等人，2012），在全球范围内的猫中都有发现，并且在所有已开展的研究中都得到了证实。在亚洲，除了中国香港，猫瘟病毒GT1还在日本、泰国、马来西亚和中国被鉴定出来（古谷等人，2014；猜亚萨克和特昌甘姆苏万，2017；穆罕默德·伊萨等人，2019；猜亚萨克等人，2020；欧等人，2020）。在欧洲，猫瘟病毒GT1在德国、意大利和土耳其被检测到（西格等人，2015；洛鲁索等人，2015；伊尔马兹等人，2017；多纳托等人，2019；穆拉托雷等人，2021）。在美洲，美国和巴西都有猫瘟病毒GT1的报道（夏普等人，2016；达罗德等人，2017；巴尔博等人，2021）。人们发现猫瘟病毒GT1分离株存在遗传异质性，对29个公开的全基因组序列进行的系统发育分析表明，猫瘟病毒GT1存在两个进化枝（德卢卡等人，2021）。一个进化枝包含三个簇，包括来自中国、日本、泰国、德国、意大利、巴西和美国的GT1分离株。第二个进化枝仅包含来自意大利的GT1毒株（德卢卡等人，2021）。基因型2（GT2）于2018年在德国被鉴定出来（西格等人，2018）。一个重要的问题是，猫瘟病毒的遗传多样性在决定感染的临床结果方面有多重要。

通过在不同温度下孵育病毒储备液并测量病毒复制能力，对猫瘟病毒的热敏感性和稳定性进行了体外研究（小出等人，2015）。暴露在高温下会降低病毒的感染性，在70°C下孵育两分钟就能使猫瘟病毒失活。相比之下，猫瘟病毒在4°C时很稳定，至少12天内仍保持感染性（小出等人，2015）。这种在低温下的稳定性可能使病毒能够间接传播给易感个体，但在进一步的研究中也应考虑病毒在受污染表面干燥的情况。

通过评估猫瘟病毒在来自13种不同哺乳动物物种（包括人类）的细胞系中的复制情况，对其宿主范围进行了体外研究。这些研究表明，只有来自猫的细胞系允许猫瘟病毒复制，来自非洲绿猴的细胞系复制效率较低（坂口等人，2015）。支持猫瘟病毒GT1复制的猫细胞系包括肾细胞、成纤维细胞、淋巴细胞和神经胶质细胞（坂口等人，2015）。允许猫瘟病毒GT2体外复制的猫细胞包括肾细胞、肺上皮细胞、淋巴细胞亚群、单核细胞以及来自大脑和小脑的原代细胞（西格等人，2019）。还使用免疫组织化学方法研究了病毒对不同细胞类型的嗜性（德卢卡等人，2020）。在肾脏和大脑血管中的炎症细胞、呼吸道上皮细胞、肺泡巨噬细胞中检测到了猫瘟病毒抗原，在中枢神经系统中也有少量检测到（德卢卡等人，2020）。这些数据表明，猫瘟病毒可能会引发全身性感染，并且在嗜性方面可能存在与临床相关的基因型差异。

人们对参与猫瘟病毒感染的细胞受体进行了研究（南布利等人，2022；尼科林等人，2022）。猫瘟病毒对免疫细胞和上皮细胞的感染是由其他麻疹病毒用来附着病毒血凝素的相同细胞受体介导的。信号淋巴细胞激活分子家族成员1（SLAMF1或CD150）是一组在免疫细胞亚群上表达的麻疹病毒主要细胞受体（尼科林等人，2022）。SLAMF1是美国一株猫瘟病毒GT1在体外使用的宿主细胞进入受体（南布利等人，2022）。SLAM的氨基酸序列在不同哺乳动物物种之间存在差异，很可能会影响麻疹病毒的宿主范围。人类、犬类和猫类的SLAMF1氨基酸序列是不同的。尽管表达犬类和猫类SLAMF1的细胞都允许猫瘟病毒复制，但猫类SLAM细胞的允许程度更高，以至于在猫类SLAM细胞中观察到了大量的合胞体形成（尼科林等人，2022）。

与其他麻疹病毒不同，猫瘟病毒诱导的细胞间融合机制依赖于组织蛋白酶，这是一种在感染细胞中表达的蛋白酶（南布利等人，2022）。有趣的是，猫瘟病毒对组织蛋白酶的这种依赖性与感染猫的人畜共患亨尼帕病毒以及家猫嗜肝DNA病毒相同（南布利等人，2022）。与单核细胞相比，猫淋巴细胞上组织蛋白酶的可用性较低，这可能解释了为什么在猫的实验模型中，急性猫瘟病毒GT1感染导致的淋巴细胞减少程度，比雪貂实验模型中犬瘟热病毒感染导致的淋巴细胞减少程度要轻（南布利等人，2022）。与其他麻疹病毒类似，结合病毒血凝素蛋白（H糖蛋白）的上皮细胞受体似乎是连接黏附分子4（nectin-4）（南布利等人，2022）。一项猫瘟病毒GT1的研究支持这一点，该研究发现，保守的H蛋白氨基酸包括所有对H受体/nectin-4结合和功能很重要的氨基酸（南布利等人，2022）。然而，还需要进一步的研究来证实猫瘟病毒感染中H糖蛋白与nectin-4的相互作用。此外，可能涉及不同的细胞受体，这也可以解释为什么猫瘟病毒在猫尿液中的排出量比在呼吸道中的排出量更大。

除了家猫，猫瘟病毒感染的宿主范围还包括野生猫科动物，如智利的南美林虎猫（西格等人，2020）和泰国的豹（皮翁邦等人，2020）。在泰国，有两只感染猫瘟病毒的黑豹出现了氮质血症和肾小管间质性肾炎，猫瘟病毒可能对易感的濒危宿主物种构成威胁（皮翁邦等人，2020）。

在泰国也有关于狗对猫瘟病毒感染易感的描述。对患有呼吸道疾病的狗的鼻拭子和口拭子进行逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测，结果显示猫瘟病毒RNA呈阳性，随后从一只死亡狗的拭子和肺部样本中分离出了猫瘟病毒GT1（皮翁邦等人，2022）。在这项研究中获得的猫瘟病毒GT1序列与来自泰国、中国香港和日本家猫的序列有97.5%至99.2%的同一性。在这项研究中，狗的猫瘟病毒感染率为12.4%（14/113），其中6只PCR检测呈阳性的狗同时感染了其他呼吸道病毒（包括犬冠状病毒、犬疱疹病毒和/或犬瘟热病毒）。此外，免疫组织化学（IHC）证实，在从死于呼吸道疾病的动物尸体上采集的22份肺部样本中，有2份存在该病毒，并且在两只进行了完整尸检的狗的肾脏、淋巴组织和脑组织中检测到了猫瘟病毒抗原（皮翁邦等人，2022）。猫瘟病毒与其他犬类呼吸道病毒的共同感染作用还需要进一步研究，但这些数据表明，猫瘟病毒可能是一种重要的犬类呼吸道病原体。

猫瘟病毒的宿主范围还包括非食肉动物物种。事实上，在巴西，在一种与人类共生的有袋动物白耳负鼠（Didelphis albiventris）中检测到了猫瘟病毒RNA，并且在克兰德尔·里斯猫肾细胞系中分离出了一株来自负鼠的猫瘟病毒株（拉沃伦特等人，2022）。系统发育分析表明，来自负鼠的猫瘟病毒株与猫瘟病毒GT1聚类在一起，但形成了一个新的分支（拉沃伦特等人，2022）。

很明显，猫瘟病毒的宿主范围和嗜性超出了家猫和肾脏的范畴。猫瘟病毒具有广泛的宿主范围，一个主要影响当然是存在种间传播的可能性，如果狗和猫之间的传播得到证实，这在伴侣动物传染病领域将是一个非常值得关注的问题。

流行病学

流行情况

自2012年首次有报告记录在中国香港的流浪猫中发现猫瘟病毒（FeMV）（吴等人，2012）以来，已经对从活体猫和尸检猫身上采集的样本进行了许多关于猫瘟病毒RNA流行情况的研究（表1）。由于这些研究中使用了不同的分析方法，而且所检测的猫群在人口统计学特征、饲养方式、生活习性和健康状况等方面存在差异，所以很难对所报告的不同地区的流行情况进行比较。然而，研究发现，年龄较大的猫中猫瘟病毒RT-PCR尿液阳性率更高（多纳托等人，2021），雄性猫的阳性率高于雌性猫（穆罕默德·伊萨等人，2019），未绝育的雄性猫阳性率高于已绝育的雄性猫（朴等人，2016）。在一家猫咪收容所的猫中，检测到极高的（52.9%）猫瘟病毒RT-PCR尿液阳性率（达罗德等人，2017），不过另一项研究报告称，宠物猫的阳性率高于收容所的猫（穆罕默德·伊萨等人，2019）。郊区和农村地区的猫尿液中猫瘟病毒RT-PCR阳性率比城市地区的猫更高（多纳托等人，2021），能够到户外活动的猫猫瘟病毒RT-PCR阳性率比只养在室内的猫更高（伊尔马兹等人，2017；多纳托等人，2021）。同样，与家养宠物猫相比，流浪猫群中猫的阳性率更高（德卢卡等人，2017）。另一项研究表明，与非弃养猫和家养多猫家庭的猫相比，弃养猫和生活在救助猫舍的猫检测呈阳性的频率分别更高（多纳托等人，2021）。很难用人口统计学数据来解释这些差异；不过，雄性猫和未绝育的猫通常会有更具攻击性的互动行为，通过咬伤和交配感染疾病的风险也更高。同样，户外活动增加了猫与猫之间的互动机会，也增加了与可能被含猫瘟病毒的尿液污染的土壤接触的机会。对于收容所和救助猫舍来说，猫之间的种内互动取决于设施的管理情况。当猫生活在室内多猫环境中时，除了许多感染存在直接传播的风险外，猫长期处于应激状态通常会增加它们对疾病的易感性，这有利于病毒的复制和排出（莫斯特尔等人，2013）。

大多数检测样本是尿液和肾脏组织，目的是研究猫瘟病毒RT-PCR阳性与肾脏疾病之间的关联。然而，在健康猫和患病猫中，都检测到了范围很广的尿液（范围：0.8%–50.8%）和肾脏（范围：7.4%–80.0%）RT-PCR阳性率（见表1）。

表1. 全球猫瘟病毒流行情况

按时间顺序报告的猫的相关数据，涉及所研究的国家、采样猫群的特征以及通过逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测的样本类型。

许多国家通过酶联免疫吸附测定（ELISA）、免疫荧光测定（IFA）或免疫印迹（WB）研究了猫体内猫瘟病毒抗体阳性的流行情况（表2）。

表2. 全球抗猫瘟病毒抗体流行情况

按时间顺序报告的猫的相关数据，涉及所研究的国家、采样猫群的特征以及使用的血清学检测技术。WB：免疫印迹；IFA：免疫荧光测定；ELISA：酶联免疫吸附测定；*：使用针对猫瘟病毒基因型1（GT1）和基因型2（GT2）开发的两种不同检测方法检测血清；30%的猫对两种基因型的抗体均呈阳性，总体而言，抗猫瘟病毒抗体流行率为63%；**：使用针对猫瘟病毒GT1和猫瘟病毒GT2开发的两种不同检测方法检测血清；15%的猫对两种基因型的抗体均呈阳性，总体而言，抗猫瘟病毒抗体流行率为49%。

与RT-PCR阳性率类似，抗体阳性率也有很大差异（8.0%–54.0%），同样，这可能是由于所检测的猫群特征和使用的分析方法不同所致。通过免疫印迹研究了针对重组病毒N蛋白的血清抗体的存在情况（吴等人，2012；麦卡勒姆等人，2018），通过酶联免疫吸附测定研究了针对重组病毒P蛋白的血清抗体的存在情况（有川等人，2017）。此外，通过免疫荧光测定还检测到了高水平的针对猫瘟病毒F蛋白的抗体（夏普等人，2016）。当用全病毒免疫印迹分析检测猫血清时，也观察到了针对猫瘟病毒蛋白的不同抗体反应模式（坂口等人，2014）。因此，检测针对单一蛋白的抗体可能会低估抗体的流行率。

最广泛使用的抗体检测技术是免疫荧光测定，它可以检测针对所有病毒蛋白的抗体（朴等人，2016；有川等人，2017；多纳托等人，2018；德卢卡等人，2020；多纳托等人，2021；布施等人，2021a；布施等人，2021b）。然而，需要使用基因型特异性免疫荧光测定来评估猫对特定基因型的接触情况。开发并验证了一种免疫荧光测定方法，使用分别感染猫瘟病毒GT1和猫瘟病毒GT2的两种不同细胞系来检测针对这两种猫瘟病毒基因型的抗体（布施等人，2021a）。此外，该研究排除了猫瘟病毒阳性猫血清与犬瘟热病毒的交叉反应（布施等人，2021a）。在智利中部到南部的成年农村自由活动猫中，检测到了很高的抗体流行率（63.4%；71/112），30%的猫对GT1和GT2两种基因型都有抗体（布施等人，2021a）。仅针对猫瘟病毒GT2的抗体在雄性猫中更为普遍，但只发现了10只猫瘟病毒GT2阳性的猫（布施等人，2021a）。然后，在一项大型回顾性研究中使用了同样的两种基因型特异性免疫荧光测定方法（布施等人，2021b）。作者检测了来自德国一家兽医教学医院的380只患有不同疾病（其中43.0%是泌尿系统问题）的猫的840份血清样本（布施等人，2021b）。与在智利进行的研究类似，发现了很高的抗体流行率（45%），26.0%的猫猫瘟病毒GT1抗体阳性，8.0%的猫猫瘟病毒GT2抗体阳性，15.0%的猫对两种基因型的抗体均呈阳性。在这项研究中，性别与猫瘟病毒抗体状态无关，3至4岁的猫比年龄较大的猫更有可能抗体呈阳性。有趣的是，与家养短毛猫相比，纯种猫抗体阳性和猫瘟病毒GT1抗体阳性的频率更高（布施等人，2021b）。在流行病学研究中未测量病毒中和（VN）抗体，但在实验研究和一份病例报告中进行了评估（西格等人，2019；尼科林等人，2022）。

关于猫瘟病毒与其他猫病原体共同感染的现有数据有限。尿液中排出猫瘟病毒RNA的猫中，猫免疫缺陷病毒（FIV）抗体阳性率高于FIV抗体阴性的猫，而且在另一项研究中，猫瘟病毒阳性与FIV和猫白血病病毒（FeLV）感染均呈正相关（达罗德等人，2017；多纳托等人，2021）。在五只猫瘟病毒阳性的猫尸体中，组织样本检测发现FeLV RNA阳性（三只猫）、猫泛白细胞减少症病毒阳性（四只猫）、猫冠状病毒（FCoV）阳性（一只猫）和利什曼原虫属阳性（一只猫）（德卢卡等人，2020）。在一项大型流行病学研究的猫中检测到了其他传染病病原体，但这些病原体在猫瘟病毒阳性猫和猫瘟病毒阴性猫中，以及在不同猫瘟病毒阳性基因型（即GT1、GT2以及GT1和GT2）的猫中出现的总体频率相似（布施等人，2021b）。

传播途径

自然传播途径以及可能的种间传播尚未得到证实。呼吸道途径是最有可能的传播方式，而且尿液很可能是感染性病毒的一个重要来源，因为猫瘟病毒经常（见表1）且长期（西格等人，2019；德卢卡等人，2020；多纳托等人，2021）随尿液排出，尽管目前还没有关于从尿液中排出的猫瘟病毒传染性的数据。不过，考虑到猫通过嗅觉探索来检测气味标记的行为，以及它们喷尿时释放气味的重要性，就很容易理解为什么一种在尿液中持续排出、可能急性致死率较低的病毒，很可能在猫群中引发地方性感染（克罗韦尔-戴维斯等人，2004）。此外，除了共用食碗和猫砂盆，猫之间相互的面部摩擦和互相梳理毛发的行为（范登博斯，1998），也会促进从口腔和鼻腔排出的感染性病毒的传播。

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